Losartan: mechanizm działania

Losartan to pierwszy lek z klasy blokerów receptora angiotensyny II (sartanów), który pojawił się w praktyce klinicznej w połowie lat 90. XX wieku. Przepisuje się go przy nadciśnieniu tętniczym, nefropatii cukrzycowej, niewydolności serca. Redakcja wyjaśnia, na które dokładnie ogniwo regulacji ciśnienia wpływa losartan, czym różni się od inhibitorów ACE i dlaczego ma kilka nietypowych dla swojej klasy właściwości.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron

Aby zrozumieć losartan, trzeba znać układ, na który on działa. Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) to jeden z głównych mechanizmów regulacji ciśnienia tętniczego oraz gospodarki wodno-solnej. Uruchamia się, gdy nerki „wyczuwają” spadek ciśnienia lub niedobór sodu.

W odpowiedzi nerki wydzielają enzym reninę. Przekształca ona białko angiotensynogen, syntetyzowane w wątrobie, w angiotensynę I — substancję mało aktywną. Następnie enzym konwertujący angiotensynę (ACE), którego szczególnie dużo jest w płucach, odłącza od angiotensyny I dwa aminokwasy i tworzy angiotensynę II — głównego „wykonawcę” układu.

Angiotensyna II zwęża tętniczki, pobudza wydzielanie aldosteronu przez nadnercza (a więc zatrzymanie sodu i wody), wzmacnia aktywność współczulnego układu nerwowego, wywołuje uczucie pragnienia. Wszystko to razem podnosi ciśnienie.

W krótkiej perspektywie taka reakcja jest korzystna — ratuje przed spadkiem ciśnienia przy krwotoku czy odwodnieniu. Ale przy przewlekłej aktywacji angiotensyna II pobudza wzrost komórek mięśnia sercowego i ściany naczyń, rozwój zwłóknienia, uszkodzenie nerek. Właśnie dlatego blokowanie układu RAA stało się jednym z kamieni węgielnych kardiologii i nefrologii.

Blokada receptorów AT1: istota mechanizmu

Angiotensyna II działa przez dwa główne typy receptorów — AT1 i AT2. Praktycznie wszystkie „szkodliwe” efekty związane z nadciśnieniem (wazokonstrykcja, wydzielanie aldosteronu, proliferacja, zwłóknienie) realizują się przez receptory AT1. Rola receptorów AT2 jest mniej zrozumiała, ale uważa się, że częściowo przeciwdziałają one efektom AT1.

Losartan jest selektywnym, konkurencyjnym antagonistą receptorów AT1. Zajmuje receptor i nie pozwala angiotensynie II go aktywować. Powinowactwo do AT1 jest tysiące razy wyższe niż do AT2, więc receptory drugiego typu pozostają dostępne.

Ważna różnica względem inhibitorów ACE: losartan blokuje działanie angiotensyny II niezależnie od tego, jaką drogą ona powstała. Część angiotensyny II w tkankach jest syntetyzowana nie przez ACE, lecz przy udziale innych enzymów, m.in. chymazy. Inhibitory ACE tej „drogi obejścia” nie zamykają, a sartany — neutralizują ją na poziomie receptora.

Wskutek blokady receptorów, na zasadzie sprzężenia zwrotnego, poziomy reniny i angiotensyny II we krwi rosną. Jednak receptory AT1 pozostają zablokowane, więc ta angiotensyna II nie może zrealizować swoich podstawowych efektów.

Farmakokinetyka i aktywny metabolit

Losartan dobrze wchłania się po przyjęciu doustnym, ale przechodzi intensywny metabolizm pierwszego przejścia przez wątrobę. Jego biodostępność wynosi około jednej trzeciej. Pokarm nie zmienia istotnie skuteczności, dlatego lek można przyjmować niezależnie od posiłków.

Kluczowa cecha to powstawanie aktywnego metabolitu, znanego jako EXP3174 (kwas karboksylowy losartanu). Około 14% dawki przekształca się w niego przy udziale enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Mimo niewielkiego udziału to właśnie ten metabolit zapewnia główną część efektu: jest 10–40 razy silniejszy od wyjściowej cząsteczki i blokuje receptor niekonkurencyjnie.

Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godzin, a EXP3174 — około 6–9 godzin. Pozwala to przyjmować lek raz na dobę, choć u niektórych pacjentów ciśnienie lepiej kontroluje się przy podziale dawki dobowej na dwa przyjęcia.

U osób z obniżoną aktywnością CYP2C9 (na skutek wariantów genetycznych lub przyjmowania inhibitorów tego enzymu) metabolitu powstaje mniej, a efekt leku może być słabszy. Wydalanie odbywa się i z żółcią, i z moczem; przy niewydolności wątroby stężenia rosną, co odzwierciedlono w ulotce.

Wpływ na serce, nerki i kwas moczowy

Obniżenie ciśnienia to tylko część efektów losartanu. Blokując angiotensynę II, lek zmniejsza bodźce do przerostu lewej komory i zwłóknienia mięśnia sercowego. W badaniu LIFE (Dahlöf i wsp., 2002) losartan u pacjentów z nadciśnieniem i przerostem lewej komory zmniejszył częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z atenololem, głównie za sprawą zmniejszenia liczby udarów.

W nerkach angiotensyna II przeważnie zwęża tętniczkę odprowadzającą kłębuszka, podtrzymując ciśnienie filtracji. Blokada AT1 rozszerza tę tętniczkę, obniża ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i zmniejsza utratę białka z moczem. To mechanizm nefroprotekcji, wykazany w badaniu RENAAL (Brenner i wsp., 2001) u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Odwrotna strona — na początku leczenia współczynnik przesączania kłębuszkowego może nieco się obniżyć, a kreatynina — trochę wzrosnąć. Zwykle jest to spodziewana reakcja hemodynamiczna, ale przy obustronnym zwężeniu tętnic nerkowych lub odwodnieniu może ona przejść w ostre uszkodzenie nerek.

Unikalną dla losartanu wśród sartanów właściwością jest efekt urykozuryczny. Wyjściowa cząsteczka hamuje transporter URAT1 w kanalikach nerkowych i zwiększa wydalanie kwasu moczowego. Poziom kwasu moczowego we krwi umiarkowanie się obniża, co może być korzystne dla pacjentów z nadciśnieniem i dną moczanową.

Czym losartan różni się od inhibitorów ACE

Inhibitory ACE (enalapryl, lizynopryl, ramipryl) hamują powstawanie angiotensyny II, ale jednocześnie blokują rozkład bradykininy. Nagromadzenie bradykininy częściowo tłumaczy ich działanie rozszerzające naczynia, ale zarazem powoduje suchy kaszel i rzadko — obrzęk naczynioruchowy.

Losartan nie wpływa na bradykininę, dlatego kaszel przy jego przyjmowaniu występuje znacznie rzadziej. Obrzęk naczynioruchowy również jest możliwy, ale zdarza się rzadziej niż przy inhibitorach ACE.

Podstawowe różnice w skrócie:

• punkt działania: receptor AT1 (losartan) kontra enzym ACE;
• wpływ na bradykininę: brak u losartanu;
• blokada „drogi obejścia” powstawania angiotensyny II: jest u losartanu;
• efekt urykozuryczny: charakterystyczny właśnie dla losartanu.

Wspólne dla obu klas ograniczenia — ryzyko hiperkaliemii, pogorszenie funkcji nerek w pewnych sytuacjach i przeciwwskazanie w ciąży ze względu na toksyczność dla płodu. Łączenia inhibitora ACE i sartanu współczesne wytyczne nie zalecają: w badaniu ONTARGET podwójna blokada nie dała korzyści, a zwiększyła liczbę działań niepożądanych.

Wnioski redakcji

Losartan wybiórczo blokuje receptory AT1 i tym samym neutralizuje podstawowe efekty angiotensyny II: zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu, przerost i zwłóknienie.

Znaczna część jego działania przypada na aktywny metabolit EXP3174, co tłumaczy rolę enzymów wątrobowych w zmienności odpowiedzi. Efekt urykozuryczny wyjściowej cząsteczki wyróżnia losartan spośród innych sartanów.

W porównaniu z inhibitorami ACE lek rzadziej powoduje kaszel, ale ma te same zasadnicze ograniczenia dotyczące potasu, nerek i ciąży.

Dalej polecamy przeczytać „Działania niepożądane i przeciwwskazania Losartanu”, „Losartan: co pokazują badania kliniczne” oraz „Telmisartan czy Losartan: na czym polega różnica”.

Bibliografia

1. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet. 2000;355(9204):637–645.
2. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE). Lancet. 2002;359(9311):995–1003.
3. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy (RENAAL). N Engl J Med. 2001;345(12):861–869.
4. ONTARGET Investigators; Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358(15):1547–1559.
5. U.S. Food and Drug Administration. Cozaar (losartan potassium) tablets: prescribing information. Organon.
6. Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2023;41(12):1874–2071.